之前首次在多瘤种中验证肿瘤突变负荷(TMB)有预测价值的Timothy Chan研究团队，开发了综合分析多个生物因素的机器学习模型，可高灵敏度和特异性地预测免疫疗法疗效，且在不同瘤种中预测了患者的总生存和无进展生存，预测能力超过TMB。(Nat Biotechnol. 2021年11月日在线版 DOI: 10.1038/s41587-021-01070-8)

这一模型综合了与免疫疗法疗效相关的多种生物学特征，选择来自纪念斯隆·凯特琳癌症中心的1479例肿瘤患者，覆盖16个类型肿瘤，37%的患者为非小细胞肺癌，13%为黑色素瘤，其余类型包括肾细胞癌、膀胱癌、头颈部肿瘤和结直肠癌等。

患者接受PD-1抑制剂/PD-L1抑制剂/CTLA-4抑制剂单药或联合治疗，其中409例从免疫疗法获益，1070例患者免疫疗法无应答。患者分为训练集(80%)和验证集(20%)两个队列。

根据RECIST v1.1标准，完全缓解和部分缓解患者归类为应答患者，疾病稳定和进展患者归类为不应答患者。

研究者构建了两个模型，分别命名为RF11和RF16，分别综合了11种和16种生物学特征，后者包括TMB、拷贝数改变分数(FCNA)、HLA-1进化差异(HED)、HLA-1杂合性状态丢 失(LOH)、微卫星不稳定状态(MSI)、BMI、性别、血中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)、肿瘤分期、免疫治疗药物、年龄、肿瘤类型、免疫治疗前化疗以及白蛋白、血小板和血红蛋白(HGB)等血液学检测指标。

分析发现，肿瘤突变负荷对免疫疗法效果预测影响最大，其次是化疗。训练集中，RF16表现出了非常好的敏感性，无论泛瘤种还是单独的非小细胞肺癌、黑色素瘤及其他瘤种，AUC均超过0.8，优于TMB的0.6.验证集中，RF16同样显示了良好的敏感性，准确性也较高。

RF16预测总生存的一致性指数(C-index)比RF11和TMB都高，在泛瘤种中为0.71，RF11为0.66，而TMB只有0.54。被RF16预测为免疫治疗应答也与更长的OS显著相关(HR=0.31)。

研究者计划在更大样本、更具代表性的患者人群中对模型进行验证和优化。与免疫微环境相关的分子特征、微生物组成、T细胞受体库多样性、肿瘤相关基因突变或耐药性突变等可能有助于提高模型的预测效力。

(编译 赵佳佳)