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国人研究揭示染色体外DNA促癌机制
作者： 来源： 发布时间：2025-05-28
中国科学院深圳先进技术研究院甘海云等，研究揭示了染色体外 DNA（ecDNA）维持与DNA损伤应答之间的双向调控关系，为理解ecDNA在肿瘤发生发展中的作用机制提供了参考，也为开发靶向ecDNA的抗肿瘤治疗策略奠定了重要理论基础。（Cell. 2025年4月24日在线版）
肿瘤细胞中，有一种特殊DNA，呈环形，游离在染色体外，称为ecDNA，不遵守常规染色体分离机制，更像细菌里的质粒。研究发现，ecDNA几乎只在肿瘤细胞中出现，不限肿瘤类型，ecDNA是肿瘤细胞野蛮生长的秘密武器，因为ecDNA常携带完整的致癌基因如MYC、EGFR等大量拷贝及增强子序列，且失去原本的表观遗传修饰，导致癌基因异常激活，驱动肿瘤发生发展，并抵抗化疗或靶向药物治疗而出现耐药性。临床数据显示，携带ecDNA的肿瘤表现更高的恶性程度，更强的治疗抵抗和更差的临床预后。
开发靶向ecDNA的抗肿瘤治疗有重要潜力，深入探讨ecDNA的复制与维持机制、表观遗传重塑及在肿瘤发生发展中的作用，是非常有必要的。
研究者采用CRISPR-Cas9基因编辑技术，构建了稳定携带EGFR基因完整拷贝的ecDNA细胞系，并创新性地结合体外人工染色体组装技术，构建了模拟临床患者来源的人工ecDNA分子，从而为长期以来缺乏严格匹配的ecDNA阳性/阴性对照细胞模型的关键难题提供了解决方法。研究者用核苷类似物EdU处理上述基因工程细胞系，及其他多种ecDNA肿瘤模型，获得了ecDNA在活细胞内进行自主复制的直接证据。
研究者采用改进的新生链蛋白质富集技术，系统鉴定与ecDNA复制相关的蛋白质组。分析发现，在携带ecDNA的细胞中，DNA复制核心机器（如MCM复合物）和表观遗传调控因子（包括组蛋白修饰酶和染色质重塑复合物）显著富集于新生DNA链上。DNA损伤应答相关蛋白在ecDNA复制位点呈现异常高水平富集。
与对照组相比，携带ecDNA的细胞表现出更严重的基因组不稳定特征，尤其是DNA双链断裂（DSB）水平显著升高。ATM激酶介导的DNA损伤应答通路在ecDNA阳性细胞中被特异性激活。提示ecDNA复制过程中存在独特的分子特征：一方面需要表观遗传因子的精细调控，另一方面又不可避免地引发DNA损伤修复通路激活。
基于ecDNA松散的染色质结构特征，研究者提出假说：ecDNA在细胞周期动态变化过程中可能成为基因组不稳定的重要来源。研究者通过多维度实验验证发现，ecDNA细胞中异常升高的DNA损伤水平主要源于ecDNA的异常活跃复制和转录，这些过程显著激活了ATM介导的DNA损伤应答（DDR）通路。ecDNA上存在独特的拓扑异构酶切割复合物（TOPCC）异常积累现象，这是由于ecDNA上高密度的复制/转录复合体与TOPCC发生持续性冲突，最终导致DSB的累积。
研究发现，ecDNA的稳定维持高度依赖特定的DNA损伤修复途径。通过系统性筛选，研究者对同源重组修复（HR）、经典非同源末端连接（NHEJ）和替代性非同源末端连接（alt-NHEJ）三条主要修复通路进行了功能分析。研究者发现，单独或同时阻断HR和NHEJ通路对ecDNA水平影响有限，而特异性抑制alt-NHEJ则能显著降低细胞内ecDNA的丰度。深入机制研究表明，alt-NHEJ的缺失会在细胞周期特定阶段阻碍DSB修复，进而影响ecDNA的环化过程，导致ecDNA要么重新整合回染色体，要么被细胞清除。这一发现不仅阐明了ecDNA维持的核心分子机制，也为靶向ecDNA的抗肿瘤治疗提供了新的提示：特异性干扰alt-NHEJ通路可能成为选择性清除肿瘤细胞中ecDNA的有效手段。
临床数据显示，降低细胞内ecDNA含量可能有助于肿瘤的治疗。在发现DDR尤其是alt-NHEJ参与ecDNA含量的维持后，研究者继续探讨了基于这些发现来治疗肿瘤的可行性。研究显示，携带ecDNA的细胞对DDR关键因子如ATM、CHK、TOP1等抑制剂更加敏感，这些抑制剂可显著降低细胞内ecDNA的含量，有效杀伤携带ecDNA的细胞。提示靶向ecDNA维持过程或可成为ecDNA阳性肿瘤的通用治疗手段。
该研究系统阐明了肿瘤细胞中ecDNA的独特生物学特性：其固有的不稳定性与DDR通路介导的稳定性之间形成了动态平衡体系。这一突破性发现揭示了ecDNA通过平衡态调控参与肿瘤发生发展的分子机制，为临床转化提供了新靶点——基于ecDNA分子特征开发的靶向药物或可成为30%~50% ecDNA阳性肿瘤患者的精准治疗选择。
（编译 韩婧）
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