全球肿瘤快讯-北京大学肿瘤医院北京大学临床肿瘤学院、北京市肿瘤防治研究所

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新药物设计策略可帮助大分子药物进入细胞

作者：来源：发布时间：2025-05-28

美国阿肯色大学、得州大学Wang等研发了一种新的药物设计方法，能帮助药物分子更有效地进入细胞，尤其是那些因为分子量大而难以被细胞吸收的药物分子。研究发现，名为CD36的蛋白帮助PROTAC分子进入细胞的量增加7.7~21.1倍，抗肿瘤治疗效果提升23倍。（Cell. 2025年4月14日在线版）

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通常只有分子量小于500 Da的脂溶性小分子药物，可通过被动扩散的方式，穿过细胞膜进入细胞。药物研发过程中，有所谓的“五规则”，即在设计小分子药物时，需考虑几个关键参数，其中分子量这个参数需小于500 Da。

研究者的新策略可突破常规限制，帮助分子量更大、结构更复杂的药物分子提高吸收率，如蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）分子。PROTAC分子是一类人造双功能性分子，分子量大且结构复杂，不过其中一些分子具有惊人的细胞渗透性和口服生物利用度。PROTAC分子一端能与目标蛋白相结合，另一端为能结合E3连接酶的多肽，可将目标蛋白拉到E3连接酶附近，让E3连接酶给目标蛋白打上泛素标签，使目标蛋白在蛋白酶体系统中被定向降解。

PROTAC分子可择性消除特定蛋白，尤其针对传统小分子抑制剂难以靶向的蛋白发挥作用，让过去被视为“不可成药”的靶点变得可用，还能降低未来出现耐药的可能性。但分子量大（通常超过800 Da）的特点也使提高吸收率成为有待解决的难题。

研究者设计了一种新的化学内吞药物化学策略，并非旨在提高分子在细胞膜内被动扩散的能力，而是设法让细胞主动将药物吞入细胞，利用细胞自身的内吞过程。研究者通过化学和生物学方法找到名为CD36的细胞表面蛋白，该蛋白大量存在于肠道、皮肤、肺部、眼部甚至一些脑细胞表面，可作为介导内吞的受体将药物带入细胞内。利用这种策略，研究者设计了经过结构修饰的PROTAC，通过前药策略，利用结构修饰，改善PROTAC与CD36的结合。用靶向CD36的结构修饰策略，可显著提高PROTAC的细胞摄取、蛋白质降解效率以及体内外抗肿瘤活性。

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研究者测试的PROTAC药物超过1000 Da，远超五原则标准。经过结构修饰的PROTAC不仅能更有效地进入细胞发挥定向蛋白降解作用，还能保持其稳定性和可溶性。体外细胞测试显示，优化后的PROTAC分子在胞内的药物浓度较未优化的高7.7~21.1倍。

小鼠实验证实了靶向BRD4的PROTAC分子的抗肿瘤效果，优化后的PROTAC分子对肿瘤生长的抑制作用较未优化的更强，且IC₉₀值仅为原来的1/23，新的药物分子未影响小鼠的体重和行为。

作为新兴的药物研发技术，PROTAC分子在肿瘤和神经退行性疾病等治疗有应用前景，目前已有多款在研的PROTAC疗法，这种新策略有望改善大分子药物，推动抗肿瘤治疗研究的进展。研究者认为，该研究发现或有助于挽救许多先前因细胞摄取较差而被认为无法使用的药物，将其转化为临床有用的治疗。（编译张俊熙）

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